Síndrome de Wiskott-Aldrich
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Síndrome de Wiskott-Aldrich. Trastorno inmunitario hereditario que se presenta en los niños varones jóvenes. Causa eccema (un tipo de inflamación de la piel), disminución del número de plaquetas (glóbulos que ayudan a prevenir el sangrado) e infecciones bacterianas frecuentes. Las personas con síndrome de Wiskott-Aldrich tienen mayor riesgo de contraer leucemia y linfoma. También se llama Síndrome de Aldrich.
Sumario
Descripción
Los pacientes en la infancia desarrollan cuadros de diarrea hemorrágica y hematomas frecuentes. Durante el primer año de vida los pacientes afectos desarrollan lesiones cutáneas a tipo dermatitis atópica así como infecciones recidivantes producidas por el s.pneumoniae. En casos más avanzados son frecuentes las infecciones oportunísticas por P.carinii y por herpes virus. En niños más mayores se desarrollan cuadros de citopenias autoinmunes y vasculitis. La causa más frecuente de muerte son los linfomas inducidos por virus de Epstein-Barr, pudiendose producir también por las infecciones asociadas o por hemorragias. El síndrome de Wiskott-aldrich se debe a una mutación del gen Xp11.22, que se expresa principalmente en las líneas de linfocitos y megacariocitos. En algunos pacientes con el síndrome de Wiskott-Aldrich se han realizado tratamientos eficaces por medio del trasplante de médula ósea o sangr cordonal de una donante HLA identico o compatible.
Historia
En 1937, Wiskott describió tres hermanos con trombocitopenia congénita, diarrea con sangre, eccema e infecciones recurrentes del oído. Diecisiete años más tarde, Aldrich identificó una familia con múltiples hombres afectados, lo que demostró la herencia ligada al cromosoma X.3
Epidemiología
El Latin American Group for Primary Immunodeficiency Diseases (LAGID) en su más reciente informe reveló que de un total de 3321 pacientes registrados en 12 países de América Latina, entre ellos México, los síndromes de inmunodeficiencias bien definidos contaron con 22.6% de todas las inmunodeficiencias primarias.
El registro de inmunodeficiencias primarias en pacientes mexicanos realizado por el grupo de García-Cruz y colaboradores reportó que de 171 casos de inmunodeficiencias primarias registradas en el Instituto Nacional de Pediatría (INP), el número total de pacientes con síndromes de inmunodeficiencias bien definidos fue de (36%) y de éstos, hubo siete casos (4%) con Wiskott-Aldrich. El SWA afecta entre uno y 10 de cada millón de recién nacidos vivos con una esperanza de vida de 15 años sin tratamiento.
Etiología
Aunque es de causa desconocida, se ha descrito una alteración genética y la enfermedad se hereda de forma recesiva ligada al sexo (ligada al cromosoma X). Esta alteración consiste en una mutación en el gen que produce una proteína, llamada WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein) por ser la causante de este síndrome, que se localiza en el citoplasma de todas las células sanguíneas. Parece que las anormalidades existentes en los linfocitos y las plaquetas de estos pacientes tienen relación con la proteína WASP. Existe una forma menos grave de este síndrome llamada trombocitopenia hereditaria ligada al X.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de SWA pueden estar presentes desde el nacimiento y en un inicio consisten en petequias, hematomas y diarrea con sangre y un riesgo elevado de hemorragia intracraneal durante el parto vaginal, hemorragia posterior a circuncisión, lo cual puede ser una clave para el diagnóstico temprano. Las características clásicas del paciente con SWA son el eccema, la trombocitopenia y plaquetas pequeñas, así como infecciones incluyendo las de piel, otitis media con drenaje de material purulento, neumonía causada por bacterias las cuales pueden presentarse desde los primeros seis meses de vida.
Se ha reportado un mayor riesgo para el desarrollo de autoinmunidad y linfomas en estos pacientes.Debido a la profunda deficiencia inmune celular y humoral, las infecciones son manifestaciones comunes del SWA. Las infecciones de las vías aéreas tanto superiores como inferiores son las más frecuentes, ocurren hasta en 78% de los pacientes, sinusitis en 24%, y neumonía en 45%, además de la diarrea en 8% de los pacientes. Otro tipo de infecciones que se han encontrado en estos pacientes son sepsis 24%, meningitis 7%, infecciones recurrentes por Herpes simple 12% y en raras ocasiones neumonía por Pneumocystis jirovenci (9%).
Las infecciones por hongos son relativamente raras (10%) y en su mayor parte consiste en infecciones por Cándida. Otros agentes fueron Polioma-virus (7%), Molusco contagioso (4%).Entre las manifestaciones clínicas, de SWA las hemorragias ocupan 80% y van desde epistaxis (16%), petequias y púrpura (78%), así como hematemesis y melena (28%) hemoptisis (6%) y hemorragia intracraneal (2%) las cuales ponen en riesgo la vida. La muerte en 21% de los casos de SWA es causada por hemorragias.1,3,11 El eccema en los pacientes con SWA desde la etapa de lactante y la infancia se desarrolla hasta en 80% de los casos, y es heterogénea tanto en severidad como en persistencia. En su forma más grave puede ser resistente al tratamiento, persistir hasta la edad adulta y facilitar infecciones oportunistas en piel.1,3,11,12
La incidencia de autoinmunidad en los pacientes con SWA es alta, reportándose en los Estados Unidos y Europa entre 40% hasta 72% respectivamente, mientras que en Japón ocurre en 22%.
Las manifestaciones clínicas más comúnmente reportadas son anemia hemolítica autoinmune (14%), vasculitis cutánea (13%), artritis (11%) y nefropatía (12%). Menos común se presentan enfermedad inflamatoria intestinal (3%), púrpura de Henoch-Schonlein (5%), angioedema, trombocitopénica idiopática, uveítis, vasculitis cerebral y neutropenia (9%).1,3,11
Aunque pueden presentarse tumores en estos pacientes, por lo general se desarrollan después de los 20 años, con una incidencia de 13% a 22%, especialmente mielodisplasias y linfomas. El linfoma de células B asociado a virus de Epstein-Barr es el más reportado.1,3
Expresión de WAS y su relación con las manifestaciones clínicas
La expresión de PWAS se correlaciona con las características clínicas, pacientes con PWAS positivo se definen con expresión normal proteína detectada por Western blot. Los pacientes con PWAS negativo se definen como aquellos con PWAS no detectable.
En el estudio de Imai y colaboradores en el que introdujeron a 50 pacientes afectados con la mutación de PWAS, observaron una correlación importante entre la expresión de PWAS y la susceptibilidad a infecciones, el número de infecciones paciente/año por bacterias y virus fue cuatro veces mayor para los pacientes PWAS negativo que para los positivos.
Las infecciones por hongos o neumonía por P. jirovenci se observaron sólo en pacientes PWAS negativo. Además observaron que los pacientes con SWA si son inmunizados con bacteriófago ¿X174 tienen una respuesta a anticuerpos deficiente secundaria a una alteración de switch y falta de desarrollo de memoria inmunológica in vivo.En relación a las anormalidades en las plaquetas la proporción de pacientes con magacariocitos indetectables fue mayor en los paciente PWAS negativos que en los positivos (46% vs. 8%), así como los episodios de hemorragia intracraneal e intestinal las cuales ponen en peligro la vida de estos pacientes.Con respecto a la severidad del eccema se ha observado que se relaciona con la expresión de PWAS, tan sólo uno de 27 pacientes con PWAS positivo tenían eccema grave en comparación 11 de 23 con PWAS negativo. También se encontraron concentraciones altas de IgE sérica (más de 1000 UI/mL) en los pacientes con PWAS negativo, comparados con los positivos (62% y 25%, respectivamente).Las manifestaciones autoinmunes e inflamatorias son similares para los pacientes PWAS negativos y PWAS positivos (22% y 26%, respectivamente), la nefropatía por depósitos de IgA se encontró sólo en pacientes PWAS positivo.13 En este estudio solamente cinco de los pacientes con PWAS negativa, desarrollaron neoplasias (linfoma y mielodisplasia)
Diagnóstico
El SWA debe sospecharse en pacientes varones con hemorragia, eccema moderado o grave e infecciones recurrentes, que pueden ocurrir desde el nacimiento.6 El diagnóstico se corrobora con exámenes de laboratorio, biometría hemática, plaquetopenia y un volumen plaquetario bajo. Por citometría de flujo el número de linfocitos circulantes puede ser normal, discretamente disminuido o francamente disminuido a expensas de linfocitos T, los linfocitos B pueden estar normales o moderadamente disminuidos. Los niveles de IgG se encuentran frecuentemente normales; la IgM puede estar aumentada o disminuida, y las inmunoglobulinas IgA e IgE se encuentran elevadas. La anemia hemolítica con Coombs positivo es un hallazgo frecuente. El diagnóstico definitivo es mediante la detección de la mutación en el gen WASP.
Tratamiento
Los avances en la nutrición, la terapia antimicrobiana, el uso profiláctico de gammaglobulina intravenosa y el trasplante de médula ósea o células de cordón, hacen que los pacientes con SWA tengan una esperanza de vida más prolongada. Debido a las hemorragias presentes en los pacientes, la anemia por deficiencia de hierro es común, por lo tanto la suplementación con hierro es parte importante del tratamiento. La evaluación oportuna del tipo de infecciones, tanto por bacterias, virus u hongos, es esencial para la terapia antimicrobiana rápida y oportuna. El tratamiento profiláctico con gammaglobulina intravenosa, está indicado en todos los pacientes con infecciones bacterianas frecuentes, además de que las inmunoglobulinas séricas en estos pacientes se catabolizan más rápido, por lo que la dosis profiláctica recomendable es de 400 mg/kg/mes.
El eccema especialmente si es grave puede requerir tratamiento con antibióticos, ungüentos y cremas con esteroides. Las transfusiones con plaquetas deben de evitarse a menos que el sangrado sea grave; es decir, que no pueda ser manejado con medidas conservadoras, como las hemorragias del sistema nervioso central.
Si se desarrollan fenómenos autoinmunes las dosis altas de IgG intravenosa y los esteroides sistémicos, así como el uso de anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab) pueden corregirlos. Los productos sanguíneos deben ser radiados para prevenir una enfermedad de injerto contra huésped si el paciente está en espera de trasplante de médula ósea. La esplenectomía puede disminuir la tendencia a la hemorragia, pero no mejora los procesos autoinmunes y aumenta el riesgo a septicemia y está contraindicada si se contempla el tratamiento definitivo con trasplante de médula ósea.
En la actualidad el único tratamiento curativo es el trasplante de células madre hematopoyéticas, de un donador idéntico. Si no hay donador disponible el trasplante células madre hematopoyéticas de cordón umbilical es otra opción terapéutica.6 En los protocolos hasta ahora descritos todos los pacientes han recibido tratamiento mieloablativo previo a la realización del trasplante con globulina antitimocito, busulfan o bien irradiación corporal total. Un trasplante con quimerismo completo conduce a la restauración completa de las funciones inmunológicas y hemostáticas.
El International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) y el National Marrow Donor Program (NMDP) han registrado 170 pacientes con SWA sometidos a trasplante de médula ósea entre 1986 y 1996, 45 de los cuales fueron de donador no relacionado. La mayoría de los niños recibieron trasplante antes de cumplir cinco años (79%). Los mejores resultados obtenidos post-trasplante fueron obtenidos en los pacientes que tenían como donante un hermano con HLA compatible. La enfermedad de injerto contra huésped fue la responsable del fracaso de al menos una cuarta parte en estos pacientes y se observó sólo en los pacientes con donador no relacionado.15
En relación a la terapia génica, se han utilizado los vectores retrovirales basados en el virus de la leucemia murina para el tratamiento de SWA. Recientemente se inició en Alemania un ensayo de terapia génica en pacientes con SWA, usando MLV-derivado, vector retroviral que codifica del cDNA de PWAS. Los resultados de los primeros dos pacientes 18 meses después de terapia génica han mostrado mejoría en el fenotipo clínico, corrección de la trombocitopenia y resolución del eccema y la autoinmunidad.
Pronóstico
La esperanza de vida sin tratamiento definitivo para los niños con SWA era de 3.5 años. En la actualidad con las nuevas terapéuticas utilizadas la esperanza de vida es de más de 20 años. Las causas de muerte se han mantenido a lo largo de los años: infecciones, hemorragia y neoplasias.
Trastornos
Los trastornos no malignos del linfocito o los cambios linfocíticos reactivos pueden ser adquiridos o congénitos y pueden afectar tanto a los linfocitos T como a los linfocitos B, o a ambas poblaciones celulares.
Los trastornos congénitos suelen caracterizarse por una disminución en los linfocitos y deterioro de la inmunidad ya sea mediada por células (linfocitos T) o humoral (linfocitos B), o ambas.
En contraste con la heterogenicidad morfológica de los linfocitos observada en los trastornos adquiridos, los linfocitos en los trastornos congénitos tienen aspecto normal y no hay aumento en el tamaño de los órganos. El deterioro funcional de la respuesta inmune es aparente desde el nacimiento o en una edad muy temprana.
Datos relevantes
Las manifestaciones clínicas características del Síndrome de Wiskott-Aldrich son las siguientes:
- Infecciones de repetición: especialmente otitis, neumonías y sinusitis.
- Hemorragias: se manifiestan como sangrado nasal y bucal, sangre digerida en las deposiciones, o manchas y puntos hemorrágicos en la piel. Un pequeño porcentaje puede sufrir hemorragia craneal.
- Eczemas que suelen aparecer durante el primer año de vida.
- En algunos casos enfermedades autoinmunes y tumores.
Muchos casos de esta enfermedad se diagnostican ya en el recién nacido, por la presencia de pequeños puntos hemorrágicos en la piel, hematomas, y deposiciones con sangre (de color negro ya que se trata de sangre digerida).
El diagnóstico se realiza, además de por las manifestaciones comentadas, por los resultados de las pruebas de laboratorio que evidencian alteraciones en las plaquetas y en las células del sistema inmune.
Gracias a la biología molecular se puede realizar diagnóstico prenatal de este síndrome. En aquellos casos en que se conozca con antelación, es aconsejable realizar cesárea debido al riesgo de hemorragia craneal durante el parto.
El tratamiento curativo consiste en el trasplante de médula ósea o de células progenitoras de cordón umbilical.
Para prevenir y tratar las infecciones se administraran antibióticos y gammaglobulina intravenosa. Deben evitarse los golpes, especialmente en los niños pequeños, para prevenir el sangrado. El número de plaquetas puede mejorar con gammaglobulinas, corticoides, o extirpación quirúrgica del bazo. El eczema se puede tratar con corticoides.
El pronóstico de este síndrome ha mejorado muchísimo gracias al transplante de médula ósea. Aunque sigue existiendo la posibilidad de alguna complicación grave, las personas que recibieron los primeros transplantes de médula ósea se encuentran ahora en la tercera década de vida, llevando una vida normal, y formando sus propias familias.
