Aciduria fumárica
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Aciduria fumárica (FA) Es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo que se caracteriza habitualmente por una aparición temprana pero sin signos clínicos específicos: hipotonía, deterioro psicomotor grave, convulsiones, dificultades respiratorias, en la alimentación y frecuentes malformaciones cerebrales, junto con facies peculiar. Algunos pacientes presentan sólo un déficit intelectual moderado.
Sumario
Epidemiología
La aciduria fumárica es muy poco frecuente, y hasta la fecha se han descrito menos de 100 casos.
Descripción clínica
Los recién nacidos son frecuentemente microcefálicos y pueden presentar dismorfismo facial. La encefalopatía grave se manifiesta con dificultad en la alimentación, retraso en el crecimiento, hipotonía, letargia y convulsiones epilépticas. En los casos más graves las puntuaciones de APGAR al nacimiento son bajas justo después del nacimiento, y puede continuar con bradicardia y fallo respiratorio. La mayoría de los niños no consiguen fijar la vista y son incapaces de hablar o andar. Los individuos afectados con menor gravedad sobreviven a la infancia, aunque la mayoría muestra un déficit cognitivo significativo. Se ha informado que algunos pacientes presentan sólo déficits cognitivos moderados. También se ha descrito un incremento de riesgo para ciertos tumores, en particular, leiomiomatosis familiar (consulte este término).
Etiología
La FA está causada por mutaciones en el gen FH (1q42.1) que codifica para la fumarato hidratasa, una enzima que cataliza la transformación del fumarato a malato en el ciclo de Krebs. Las deleciones completas de FH son mortales, mientras que los individuos afectados con menor gravedad retienen cierta actividad enzimática residual.
Métodos diagnósticos
La cromatografía de ácidos orgánicos muestra una excreción del ácido fumárico excretado, a menudo asociado con ácido succínico y ácido alfacetoglutárico. Otroa hallazgos comunes son hiperlactacidemia e hiperamonemia moderada. El diagnóstico puede confirmarse midiendo la actividad de la fumarato hidratasa en leucocitos o cultivo de fibroblastos. La RM cerebral revela una variedad de anomalías que incluyen atrofia cerebral, ventrículos agrandados y espacios de líquido cefalorraquídeo (CSF) extra-axial ampliados, retraso en la mielinización para la edad, adelgazamiento del cuerpo calloso y un tallo cerebral anormalmente pequeño. También pueden observarse malformaciones del desarrollo incluyendo polimicrogiria bilateral y ausencia del cuerpo calloso.
Diagnóstico diferencial
Un nivel elevado de ácido fumárico en orina puede estar causado por estrés metabólico; por lo tanto, los test para la aciduria fumárica deben repetirse después de que el paciente se haya estabilizado. El diagnóstico diferencial incluye polimicrogiria y síndrome de Leigh.
Diagnóstico prenatal
En un tercio de los casos se produce polihidramnios, retraso en el crecimiento intrauterino y nacimiento prematuro. La ecografía fetal revela un aumento de los ventrículos cerebrales y otras anomalías del cerebro.
Manejo y tratamiento
Para los pacientes FA tan solo está disponible el tratamiento sintomático. La gastrostomía puede ser necesaria para facilitar la alimentación en recién nacidos. Las terapias para controlar las convulsiones no deben incluir una dieta cetogénica, contraindicada para esta familia de defectos enzimáticos. La fisioterapia para reducir la escoliosis y mejorar la movilidad puede ser beneficiosa en algunos casos. Se requiere educación especial y terapia ocupacional para intentar mejorar las habilidades motoras y el desarrollo del lenguaje en los casos afectados con menor gravedad. Para los pacientes que sobreviven a largo plazo, se requieren test tumorales regulares.
Pronóstico
El pronóstico es desfavorable, excepto para aquellos pacientes con deterioro cognitivo moderado. La pérdida completa de la actividad enzimática es fatal durante la infancia con incapacidades psicomotoras graves: la comunicación verbal y la movilidad independiente queda limitada.
