Adefovir
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Adefovir: es el primero de una nueva clase de antivirales orales análogos de los nucleótidos, para el tratamiento de la hepatitis B crónica, que por su seguridad y eficacia clínica ofrece importantes beneficios frente a las opciones terapéuticas existentes. Se trata de un profármaco de adefovir de administración oral, nucleótido fosfonato acíclico análogo del monofosfonato de adenosina. El profármaco adefovir dipivoxil se convierte rápidamente en el compuesto original, adefovir, tanto en el plasma como a nivel tisular.
Tras ser absorbido por las células, adefovir se convierte en una forma de difosfato activo mediante 2 reacciones de fosforilación. El difosfato de adefovir actúa como inhibidor competitivo y finalizador de cadena, e interfiere la replicación del virus mediada por la actividad de las ADN-polimerasas y las transcriptasas inversas. La ruta metabólica de conversión de adefovir en su forma fosforilada activa (difosfato de adefovir) ha sido estudiada en células linfoblásticas CEM. La fosforilación de adefovir a monofosfato de adefovir se produce por acción de la cinasa de adenilato.
En la segunda reacción de fosforilación para la conversión del compuesto en difosfato de adefovir interviene un nucleótido inespecífico difosfatocinasa. La vida media intracelular del difosfato de adefovir en linfocitos activados y en reposo es relativamente prolongada (12-36 h), por lo que puede ser administrado una vez al día. Inhibe de manera eficaz la actividad de la polimerasa del VHB, compite con el sustrato natural ATPd por la incorporación al ADN y, como carece del grupo 3' hidroxilo, produce la interrupción prematura de la síntesis de ADN del virus tras su incorporación a la nueva cadena de ADN. El difosfato de adefovir inhibe de modo selectivo las polimerasas del ADN de VHB a concentraciones 12 y 10 hasta 700 veces menores que las necesarias para inhibir las polimerasas alfa, beta y gamma, respectivamente, del ADN humano. En condiciones in vitro adefovir es activo frente a los hepadnavirus, retrovirus y herpesvirus.
Sumario
Composición
Cada comprimido contiene 10 mg de adefovir dipivoxil, equivalente a 5,45 mg de adefovir.
Farmacocinética
Adefovir es un profármaco formado por el dipivaloiloximetil éster activo del adefovir. La biodisponibilidad oral del adefovir, a partir de 10 mg es de 59 %. Después de la administración oral de una dosis simple de 10 mg a pacientes con HBC, la concentración plasmática máxima (Cmáx) fue de 1,75 h (rango 0,58-4,0 h). Se distribuye en la mayoría de los tejidos, con las concentraciones más altas en riñones, hígado e intestino. La unión in vitro a las proteínas del suero o del plasma humano es 4 %; el volumen de distribución se aproxima al del agua corporal total.
En relación con el metabolismo, después de la administración oral, el dipivoxilo de adefovir se convierte rápidamente en adefovir. En concentraciones mucho más altas (mayor que 4 000 veces) que las observadas in vivo, el adefovir no inhibió ninguna de las isoformas de CYP450 humano: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, por lo cual el potencial para interacciones mediadas por el CYP450 es bajo. Su excreción es renal por una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de la administración repetida de 10 mg, 45 % de la dosis se recupera en la orina como adefovir durante 24 h. Las concentraciones plasmáticas de adefovir declinaron en forma biexponencial, con una vida media de eliminación terminal de 7,22 h (4,72-10,70 h).
Indicaciones
Tratamiento de la hepatitis B crónica (HBC) en adultos con evidencia de replicación del virus de la hepatitis B (VHB), reducción en la replicación viral y mejoría en la función hepática en pacientes con HBC, infectados por virus resistentes a la lamivudina por evidencia genotípica, incluso pacientes con enfermedad hepática compensada y descompensada y también en pacientes coinfectados por el VIH.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Precauciones
Adulto mayor: datos limitados por lo cual su uso debe ser prudente, teniendo en cuenta la comorbilidad y polifarmacia así como los cambios en la función renal, hepática y cardiaca.
DR: puede inducir insuficiencia renal, se debe calcular el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento, se debe considerar el ajuste del intervalo de dosis y no está recomendado en pacientes con aclaramiento de creatinina menor que 30 mL/min o sometidos a diálisis, solo debe considerarse la administración si los beneficios superan los riesgos.
DH: las reagudizaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes, los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis pueden tener más riesgo de descompensación hepática tras la reagudización, la que puede ser fatal. En estos pacientes, incluso los que tienen enfermedad hepática compensada, no se recomienda suspender el tratamiento, y deberían ser estrechamente monitorizados durante este. Otras: pacientes con deficiencia congénita de carnitina conocida.
Reacciones adversas
Frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, dispepsia, náuseas, flatulencia, astenia, cefalea, exantema, prurito, aumento de la creatinina, insuficiencia renal, función renal anormal, hipofosfatemia, exacerbación de la hepatitis, elevaciones séricas de ALT y del ADN del virus de la hepatitis B.
Menos frecuentes: pancreatitis, miopatía, osteomalacia (ambas asociadas con tubulopatía renal proximal), síndrome de Fanconi. Se han reportado casos de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), en ocasiones fatal y usualmente asociados con hepatomegalia severa y esteatosis hepática, cuando se emplean simultáneamente con análogos nucleósidos.
Interacciones
Si se excluye ibuprofeno, lamivudina, paracetamol, trimetoprim con sulfametoxazol y tenofovir, aún no se evalúa el efecto que produce la coadministración con medicamentos que son excretados por la vía renal, ni con otros medicamentos que afectan la función renal.
La coadministración con tenofovir, dado los potenciales efectos renales de ambos, solo es aconsejable si el paciente es monitorizado estrechamente. Con otros medicamentos que se eliminan por secreción tubular o alteran la secreción tubular, pueden aumentar las concentraciones séricas de adefovir o del medicamento coadministrado.
El adefovir no alteró el perfil farmacocinético de trimetoprim/sulfametoxazol, paracetamol, ibuprofeno y lamivudina, sin embargo, la administración concomitante con 800 mg de ibuprofeno, 3 veces/día produjo aumentos de la Cmáx de adefovir, lo cual se debe a mayor biodisponibilidad, más que a una reducción en la depuración renal de adefovir. El potencial de interacciones mediadas por el CYP450 que impliquen al adefovir con otros medicamentos es bajo. Se debe considerar la prescripción con análogos de nucleósidos en particular, a mujeres obesas que padezcan hepatomegalia o algún otro factor de riesgo conocido de enfermedad hepática.
Posología
Adultos (18-65 años): 10 mg una vez al día por VO, con alimentos o sin ellos. No se deben administrar dosis superiores. Niños y adolescentes: no está recomendado en menores de 18 años.
Adulto mayor: no existen datos disponibles para efectuar recomendaciones posológicas a los pacientes mayores de 65 años. Insuficiencia renal: se requieren ajustes en el intervalo de la dosis cuando se trate a pacientes con aclaramiento de creatinina menor que 50 mL/min o en diálisis. No debe excederse el intervalo posológico recomendado de acuerdo con la función renal. Aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 mL/min: un comprimido de 10 mg cada 48 h, aclaramiento de creatinina menor que 30 mL/min y pacientes sometidos a diálisis: no existen datos de seguridad y eficacia que apoyen el uso, por tanto, no se recomienda usar en estos pacientes y solo debe considerarse si los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales. En ese caso, los datos limitados disponibles sugieren que para pacientes con aclaramiento de creatinina entre 10 y 29 mL/min, pueden administrarse un comprimido de 10 mg cada 72 h; en hemodiálisis, un comprimido de 10 mg cada 7 días tras 12 h de diálisis continua (o 3 sesiones de diálisis, cada una de 4 h de duración). No existen recomendaciones disponibles del intervalo de dosis para otros pacientes sometidos a diálisis (ejemplo, pacientes de diálisis.
Insuficiencia hepática: no se precisa ajuste de dosis en los pacientes con alteración de la función hepática. La interrupción del tratamiento puede considerarse en pacientes HBeAg positivo, el tratamiento debería ser administrado al menos hasta la seroconversión del HBeAg (pérdida del HBeAg y DNA del VHB con detección del HBeAb en 2 muestras de suero consecutivas separadas al menos 3 meses) o hasta la seroconversión del HBsAg o en caso de evidencia de pérdida de eficacia, en pacientes HBeAg negativo (mutante precore), el tratamiento debería ser administrado al menos hasta la seroconversión del HBsAg o en caso de evidencia de pérdida de eficacia, en pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis, no se recomienda suspender el tratamiento.
