Enfermedad de Pompe
| ||||||
Enfermedad de Pompe. Es una rara enfermedad de almacenamiento lisosómico hereditaria autosómica recesiva, causada por una disfunción de la enzima α-(1-4)- glucosidasa ácida lisosómica, también denominada maltasa ácida. Provoca una acumulación creciente de glucógeno en el lisosoma, que afecta, principalmente, al tejido muscular. El depósito creciente de glucógeno en los lisosomas interfiere con la función celular y causa daños en las células.
Existen tres variedades de la enfermedad de Pompe: la infantil, la juvenil y la adulta, definidas cada una de ella según la edad de aparición de los síntomas y la velocidad de progresión de la enfermedad.
Sumario
Causa
La enfermedad de Pompe es causada por un defecto en la enzima alfa 1-4 glucosidasa o maltasa ácida, cuya localización genética esta en el cromosoma diecisiete. Dicha enzima tiene como función la degradación en menor grado del glucógeno, para producir glucosa, que ingresa al metabolismo, por lo que al fallar total o parcialmente su función, desencadena un depósito de glucógeno en las células.
Es importante señalar que por su [[naturaleza] ácida y de degradación, esta enzima se localiza en los lisosomas celulares, principalmente en las células nerviosas, musculares y del corazón, por lo que su disfuncionalidad se ve reflejada en la atrofia muscular paulatina e hipertrofia cardiaca por acumulo excesivo de glucógeno.
El glucógeno es una molécula formada por una cadena larga de glucosas unidas, siendo su función principal el almacén de energía en la célula, esta podría ser la explicación del porque son las celular nerviosas, musculares y cardiacas (que finalmente están formadas por células musculares lisas) las mas afectadas, puesto que necesitan un abastecimiento continuo y reserva energética en forma de glucógeno, son este tipo de células las que resguardan mas glucosa en forma de glucógeno, no obstante cuando llega el momento de fragmentarla para ser utilizada, la célula se encuentra con la dificultad de que la enzima alfa 1-4 o maltasa ácida no es capaz de degradar correctamente el glucógeno, por lo que a pesar de sintetizarse correctamente el glucógeno e ingresar en el lisosoma es imposible su degradación y por tanto este se va acumulando es estos organelos presentándose un crecimiento lisosomal anormal y desmesurado que interfiere con la funcionalidad celular.
La enzima alfa 1-4 glucosidasa, como ya se menciono anteriormente, se encuentra codificada en el cromosoma diecisiete, específicamente en su brazo largo en la localización 17q25.2-q25.3. Por lo que pueden referirse sus causas a un desorden genético autosómico recesivo, donde ambos progenitores transmiten el gen defectuoso de la alfa 1-4 glucosidasa (GAA) al hijo, siendo este incapaz de producir enzimas funcionales. La alfa 1-4 glucosidasa es una enzima lisosomal involucrada la glucólisis.
La enfermedad de Pompe se caracteriza por la implicación de los músculos cardiacos, corporales y respiratorios. El fallo de los músculos respiratorios es una causa frecuente de mortalidad, tanto en la forma juvenil como en la forma adulta de la enfermedad.
Dado que la enfermedad de Pompe es una enfermedad rara (muestra una incidencia de 1 entre 40.000, hasta 1 entre 100.000), poco se conoce sobre la progresión de la debilidad de los músculos respiratorios, el papel que juega la debilidad del diafragma, y los trastornos respiratorios del sueño (SDB).
Además, la forma infantil de la enfermedad se manifiesta generalmente en los primeros meses de nacido, mientras que la forma juvenil tardía o adulta aparece en cualquier momento durante la infancia o la edad adulta tiene una progresión más lenta. Ambos tipos de la enfermedad se caracterizan generalmente por un debilitamiento muscular progresivo y dificultades respiratorias, pero la gravedad de la enfermedad puede variar ampliamente dependiendo de la edad de inicio y cuán afectados se encuentren los órganos. En la forma infantil, los pacientes manifiestan típicamente una cardiomegalia.
Síntomas
Estas enfermedades constituyen un grupo de trastornos hereditarios del metabolismo del glucógeno. Se excluyen los que se asocian a acumulación secundaria de glucógeno, como síndrome de Mauriac y por tratamiento con esteroides.
Fue una de las enfermedades del almacenamiento del glucógeno el primer defecto congénito del metabolismo que se definió en forma enzimática. La clasificación original de Cori en cuatro grupos se ha ampliado progresivamente a 13. Se han agregado datos cronológicos a ia clasificación original de la definición enzimática, excepto por el tipo 0, así llamado porque se caracteriza por una deficiencia de glucógeno.
Los subtipos se crearon porque pueden existir presentaciones clínicas diversas del mismo efecto enzimático o diferencias en la enzima sin que puedan observarse características fenotipicas desiguales.
Etiología
Los datos de que disponemos guardan relación con transmisión autosómica recesiva, excepto en el tipo IX que está unido al cromosoma sexual.
Los síntomas que se asocian a los tipos 0, I, III, IV, IX, XI y XII pueden explicarse por la deficiencia de la disponibilidad del glucógeno hepático, y la gravedad de los síntomas varia según el grado de trastorno de la transformación del glucógeno en glucosa sanguínea.
En el tipo IV los síntomas son consecuencia de la cirrosis resultante. Las glucogénesis musculares, o sea los tipos V, VII, VII y X, presentan síntomas consecuencia de la deficiencia de la glucólisis en el músculo, que por lo regular se hace patente solo después de ejercicio intenso.
Manifestaciones clínicas
La deficiencia enzimática del tipo 0 produce una velocidad inadecuada de síntesis de glucógeno, y puesto que la velocidad de utilización es normal, rápidamente desaparecen las reservas inadecuadas y ocurre hipoglucemia.
En lactantes, la gluconeogénesis sola no basta para mantener las cifras de glucosa en sangre. A menudo los síntomas no se manifiestan sino hasta hacer disminuir la frecuencia de la alimentación. Las otras formas hepáticos de las glucogenosis (cuadro adjunto) quizá produzcan síntomas tan parecidos que no se puedan distinguir en forma clínica, y varían de hipoglucemia y cetoacidosis sintomáticas y problemáticas a hepatomegalia esencialmente asintomática.
Es más probable que los tipos I y III sean sintomáticos y los datos asociados que se aprecian son susceptibilidad a infecciones, tendencia a hemorragias, corta estatura, rasgos un poco notorios parecidos a los de la enfermedad de Cushing, como sudoración excesiva.
Ocurre gota únicamente en el tipo I por lo regular no es sintomática sino hasta después de la pubertad, a pesar del aumento de la concentración de ácido úrico durante todo su curso. El manejo clínico de los sujetos que sufren mayores síntomas es más difícil en los primeros cinco años de vida. Los síntomas y la hepatomegalia suelen desaparecer al llegar la pubertad o antes, en todos los tipos hepáticos, excepto en el tipo I.
En los casos de deficiencia tipo IV, casi siempre ocurre la muerte por cirrosis e hipertensión portal antes de la pubertad. Ésta es la única enfermedad por almacenamiento de glucógeno acompañado de esplenomegalia.
Los tipo musculares de glucogenosis, o sea V, VII, VIII y X, afectan el músculo estriado. Posiblemente los síntomas se noten por primera vez durante la infancia (V, VII y X) o durante la vida adulta (VII) Los síntomas diarios y los datos físicos son poco notorios, y a menudo se clasifica a estos sujetos como casos psiconeuróticos durante varios años antes de establecer el diagnóstico. El ejercicio vigoroso se asocia a debilidad, calambres musculares y, en ocasiones, mioglobinuria. Los síntomas tienden a ser lentamente progresivos. Se han descrito convulsiones asociadas a mioglobinuria en sujetos que sufren defectos de la fosforilasa.
El tipo II es la enfermedad de Pompe o glucogenosis generalizada, que se aprecia en lactantes que parecen ser normales durante los dos o tres primeros meses de vida y después sufren flaccidez, reflejos inexistentes, cardiomegalia intensa y muerte al año de vida. Los casos del tipo II b, que al parecer tienen el mismo defecto enzimático sufren afección cardiaca y los síntomas presentes parecen ser distrofia muscular durante los primeros años de vida o miopatía progresiva a los 10 años o posteriormente.
Las enfermedades por acumulación de glucógeno son un grupo de enfermedades autosómicas recesivas hereditarias que se caracterizan por la acumulación o depósito anormal de glucógeno (sustancia que se forma en el organismo para almacenar la energía que proviene de los hidratos de carbono) en los músculos porque éstos no pueden metabolizar los azúcares normalmente. La forma más grave por acumulación de glucógeno es la Enfermedad de Pompe, que se manifiesta en el primer año de vida y que es una enfermedad metabólica hereditaria extremadamente rara.
El glucógeno es un polisacárido formado por moléculas de glucosa unidas entre sí de una forma especial que confiere a la molécula una estructura arbórea, que permite acumular millones de moléculas de glucosa. El glucógeno se acumula en el hígado, los músculos, los nervios y el tejido cardíaco, impidiendo su funcionamiento adecuado. La lengua, el corazón y el hígado aumentan de tamaño. Los niños afectados tienen una musculatura fláccida y se debilitan progresivamente, experimentando dificultades para deglutir y respirar. La enfermedad de Pompe está causada por un déficit congénito (presente en el nacimiento) de la enzima lisosomal alfa glucosidasa ácida lisosómica, también conocida como maltasa ácida.
Diagnóstico
Los especialistas destacan que tanto los padres como los médicos deben tener en cuenta que cuando un niño presenta hipotonía severa, cardiomegalia importante, problemas respiratorios y lento desarrollo, es necesario determinar si el pequeño padece la enfermedad de Pompe. Así, asegura que en primer lugar se debe efectuar el diagnóstico clínico, es decir, exploración directa, pues aún con los avances de la tecnología no hay fuente de información más valiosa que el paciente y su familia. Por ello, el pediatra debe interrogar a los padres y auscultar al pequeño para detectar los síntomas primarios, y después, como segundo paso, solicitará la realización de estudios de laboratorio.
Uno de los exámenes más importantes se denomina tamizaje lisosomal, y se realiza con la toma de 6 gotas de sangre. Sobre él ahonda la Dra. Marcela Vela: Ahora se estudia seriamente la posibilidad de hacer este examen en todo recién nacido (tamiz neonatal) para identificar a los pacientes con problemas genéticos antes de que comiencen a presentar síntomas. En el INP tenemos la capacidad para hacer unas 600 mil pruebas de este tipo al año, y ellas nos ayudarían a contar con diagnósticos tempranos, además de que nos permitirían ganar tiempo en la atención de padecimientos genéticos.
Debido a que existe la posibilidad de que el médico pudiera confundir las manifestaciones de la enfermedad de Pompe y considere que el niño sufre otro padecimiento, ya que los signos más significativos (hipotonía y cardiomegalia) pueden ser ocasionados por otros problemas genéticos, se recomienda la realización de una prueba complementaria, efectuada al mismo tiempo que el tamizaje, y que requiere la toma de una muestra de 20 mililitros de orina, la cual se congela para su transportación y que pueden enviarnos al INP, donde tenemos gran experiencia en la realización de estos diagnósticos.
Cabe señalar que también hay otras pruebas complementarias que pueden realizarse, como electromiografía, que es un procedimiento que evalúa la salud de los músculos y nervios que los controlan, y radiografía, la cual permite observar el posible crecimiento anormal del corazón u otros órganos.
A pregunta expresa, la especialista considera que en México ha habido notable mejoría en el diagnóstico de las enfermedades genéticas, pero acepta que todavía hay muchos médicos familiares y pediatras que tienen el primer contacto con los pacientes y que no están sensibilizados a esta información, de modo que atrasan el tiempo de detección. En este sentido nos falta camino por recorrer y estamos atrás de países como Argentina, Brasil, Colombia o Costa Rica, que ya tienen programas mucho más dirigidos para buscar a la población de alto riesgo.
Tratamiento y perspectiva de vida
Existe una investigación, cuyo enfoque es saber el origen de la enfermedad, también existe otra investigación, que se enfoca en la posible sustitución de la enzima, (maltasa ácida) por medio de una terapia. Los transplantes de medula ósea han sido utilizados sin éxito, ya que la enzima necesaria, si se produce, pero no llega al lugar donde se necesita.
El transplante cardiaco, tampoco ha sido un método viable para la corrección de la enfermedad. La dieta basada en proteínas ejerce cierto efecto en algunos casos del mal de Pompe (jóvenes y adultos), sin embargo, en casos infantiles graves, no ha sido exitosa. Mediante la terapia génica, se podría dar a cada célula el gen correcto, ya que podría ser que el mal de Pompe sea causado por una genética equivocada.
El problema de la terapia génica, es saber como llevar la información genética hacia los músculos, que es el lugar donde se necesita. Un grupo de investigadores encontró una serie de mutaciones en el gen que codifica a la enzima alfa-glucosidasa (maltasa ácida). El problema, radica en que un aminoácido equivocado se incorpora en la enzima, y esta, no puede funcionar normalmente.
Cada ser humano posee mutaciones genéticas diferentes, por lo anterior es posible, que cada progenitor haya transferido a su descendiente un tipo de mutación diferente (se refiere a cada uno de los alteraciones genéticas propias de cada ser humano, en general no manifestadas), que en conjunto con la de el otro progenitor haya causado el mal de Pompe en su hijo. Las diferencias de la enfermedad de Pompe en las formas infantil, juvenil y adulto, es posible que sea debido a las mutaciones diferentes, que repercuten de manera diversa sobre los genes.
Investigación de la terapia de sustitución de la enzima Se basa del siguiente parámetro: Si se sabe que la enfermedad es ocasionada por un gen defectuoso, pero no se tiene el desarrollo científico, para el reemplazo del gen, entonces se podría sustituir a la enzima del gen defectuoso, por una enzima funcionante de un gen normal. Lo anterior no fue del todo satisfactorio, debido a que la enzima se debe de llevar hacia el interior de los lisosomas, que por su estructura, no permite el paso de sustancias a su interior. Se han llevado a cabo estudios sobre el azúcar manosa- 6-fosfato, ya que los lisosomas en su membrana tienen receptores de este azúcar, por lo cual cabe la posibilidad de incidir en los lisosomas.
Entonces, se podría unir una enzima al azúcar (manosa-6-fosfato) para que este lleve a la enzima al interior del lisosoma. Se ha efectuado este experimento con ratones normales, y los resultados han sido buenos, ya que se aprecia un aumento de alfa-glucosidasa en el músculo esquelético y cardiaco. Hay problemas específicos que alteran al planteamiento anterior.
Existen casos en que el músculo cardiaco ya posea daños irreparables en el momento del diagnostico, y la administración de la enzima no sirve de mucho. También se sabe que la enzima no entra al cerebro, y en algunos casos del mal de Pompe, el sistema nervioso central, también esta afectado.
Por último, en cuanto a la genética, el gen modificado, no puede producirse en grandes cantidades. En base a lo último, un posible camino, consiste en implantar el gen en vacas, las cuales producirían la enzima en la leche, de donde podría extraerse la enzima. También se habla acerca de hembras de conejo a las que se les introduce un gen humano y producen en su leche alfa-glucosidasa, para así después ser utilizada con la intención de proporcionarla a las personas afectadas por el mal de Pompe. Otro método, consiste en implantar el gen en células animales y criarlas en el laboratorio, para después extraer la enzima.
La cantidad de dinero necesario para realizar los experimentos es enorme, y existe muy poco interés de invertir en estos experimentos, sin embargo, estos experimentos parecen ser viables; no se puede decir que se tiene controlada a la enfermedad de Pompe, aun con el aporte del apoyo requerido, faltan muchos mas avances científicos, para así poder tratar de controlar a esta enfermedad y por que no, eliminarla.
Alternativas a la mano
La Dra. Vela Amieva hace hincapié en la importancia de que los padres y médicos sepan que ya hay tratamientos exitosos para padecimientos como la enfermedad de Pompe, y que si bien pueden parecer costosos, el beneficio que generan siempre será mayor. Es cierto que el niño debe acudir constantemente al hospital y que el fármaco es caro, pero el pronóstico del pequeño es mucho más favorable, no tiene que permanecer en cama o silla de ruedas, no necesita de respirador y su familia no se encuentra en tensión constante.
Las medidas de atención se resumen en tres puntos básicos. El primero consiste en la administración de la enzima sustituta en forma de medicamento, generalmente cada 15 días y por vía intravenosa. Este procedimiento requiere vigilancia médica constante y cuidadosa, ya que no se descarta la posibilidad de ajustar la dosis o desencadenar posibles reacciones de rechazo.
Las medidas de atención se resumen en tres puntos básicos. El primero consiste en la administración de la enzima sustituta en forma de medicamento, generalmente cada 15 días y por vía intravenosa. Este procedimiento requiere vigilancia médica constante y cuidadosa, ya que no se descarta la posibilidad de ajustar la dosis o desencadenar posibles reacciones de rechazo.
A la par de esto, un grupo multidisciplinario de médicos debe encargarse de brindar cuidados especiales y establecer hábitos de vida que mejoren las condiciones del menor. En especial, habla del cuidado de la alimentación, la valoración del ritmo de crecimiento y todo aspecto que ayude a que el niño se adapte a su circunstancia y goce de buena salud.
El tercer aspecto, menciona la especialista, reviste gran importancia, sobre todo si tomamos en cuenta que hablamos de niños que son diferentes, y es el hecho de que tanto ellos como su familia deben recibir apoyo psicológico de manera periódica, a fin de que cuenten con recursos que les ayuden a hacer frente a las circunstancias cotidianas.
Por último, la Dra. Marcela Vela opina que el futuro para los pacientes con alguna enfermedad genética es muy promisorio desde el punto de vista médico, pero también enfatiza la necesidad de que la sociedad en general asuma un compromiso serio con estos niños, tanto erradicando la discriminación de la que llegan a ser víctimas como respetando su derecho a ser tratados con calidad y calidez. Falta mucho por hacer, pero creo que el trabajo de médicos, academias, industria farmacéutica y sociedad civil organizada ayudará a crear un ambiente más propicio. Como nota final, la especialista recomienda a los padres y médicos que tengan la sospecha de que su hijo o paciente pueda tener una enfermedad genética que soliciten ayuda.
