Mielofibrosis idiomática
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Mielofibrosis idiomática. Fue descrita por primera vez como una entidad separada en 1879 por el patólogo alemán Heuck, quien clasificó esta enfermedad en el grupo de leucemias esplénicas. Posteriormente hubo mucha discusión en cuanto a la naturaleza maligna o benigna de este proceso. Dameshek, en los años 1950, clasificó la MI como una variante de los SMPC.
Sumario
Epidemiología, etiología y patogenia
Es una enfermedad muy poco frecuente, cuya incidencia se estima inferior a un caso por 100.000 habitantes y año. Es típicamente una enfermedad de adultos de edad avanzada, con una edad mediana entre los 60-65 años, aunque ocasionalmente se diagnostican casos en niños. Es más común en varones que en mujeres. Aunque se han descrito algunos casos familiares, no ha podido demostrarse una predisposición genética. En la mayor parte de pacientes no es posible demostrar un agente etiológico, aunque un 10-20% de pacientes tienen historia de exposición a derivados del benceno, insecticidas o radiaciones ionizantes. La incidencia elevada de casos de MI en los sobrevivientes de la explosión atómica en Nagasaki e Hiroshima confirmó el papel etiológico de las radiaciones ionizantes en esta enfermedad.
Está bien establecido que el cuadro clínico y hematológico en la MI es el resultado de la proliferación clonal de células hematopoyéticas y que la fibrosis medular es un fenómeno secundario. Aunque hay cierta controversia en cuanto al mecanismo exacto de la fibrosis colágena, hay unanimidad con respecto al papel de los megacariocitos y de las citocinas involucradas en la génesis de la fibrosis medular. La teoría más aceptada es la que sugiere que la fibrosis se desarrolla como consecuencia de la presencia en el intersticio medular de productos megacariocíticos como el PDFG (platelet derived growth factor) y el TGF (transforming growth factor) b1, los cuales estimularían la producción de colágeno por los fibroblastos medulares y de otro lado el PF4 (platelet factor 4) y un inhibidor específico de la colagenasa, los cuales inhiben la actividad de la enzima que regula la degradación del colágeno. La excesiva acumulación de colágeno sería el resultado a la vez de un incremento en su producción y una disminución de su degradación.
Cuadro clínico
El 10-30% de pacientes con MI se diagnostican en fase asintomática, ya sea por el hallazgo de un hemograma anormal o de una esplenomegalia. Las manifestaciones más comunes en el momento del diagnóstico son síntomas generales (debilidad, fatiga, pérdida de peso), síntomas relacionados con la esplenomegalia (pesadez o malestar en el cuadrante superior izquierdo del abdomen, sensación precoz de plenitud, flatulencia, estreñimiento o diarrea), la anemia o el hipermetabolismo y problemas hemorrágicos (petequias, equimosis y epistaxis).
Un 25% de pacientes tiene como sintomatología inicial disnea y edema periférico (relacionado con la obstrucción linfática secundaria al aumento de presión intraabdominal o con los efectos cardiovasculares de la anemia crónica), sudación nocturna y dolor. Con menos frecuencia pueden ocurrir cuadros agudos con fiebre, gota, dolor óseo o ictericia.
El aspecto general del paciente puede variar desde una apariencia completamente normal a un aspecto caquéctico. Se palpa esplenomegalia en el 95-100% de los pacientes y en la mayoría de ellos es marcada (más de 10 cm debajo del reborde costal). Cuando ésta no se detecta clínicamente, suele evidenciarse por métodos radioisotópicos o radiológicos. La hepatomegalia moderada (menos de 5 cm debajo del reborde costal) es también bastante común. Con frecuencia se observa una ictericia leve. En el 25% de pacientes pueden observarse trastornos cardiovasculares en relación con la anemia (taquicardia, soplos funcionales, angor, edemas periféricos y signos de congestión pulmonar o Derrame Pleural). Excepcionalmente puede ocurrir un cuadro clínico secundario a trombosis de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari).
Exámenes de laboratorio
La hiperuricemia se constata prácticamente en todos los pacientes al momento del diagnóstico, como resultado de un aumento masivo de la hematopoyesis. El mismo significado tienen el aumento que habitualmente se observa de vitamina B12 y de su proteína portadora. La LDH está generalmente aumentada, reflejo de la hemólisis moderada que se observa en esta enfermedad. En el 75% de los pacientes el índice de FAG está también aumentado. Las prueba de Ham y de la sucrosa son positivas en algunos pacientes.
También se pueden observar anomalías inmunes como la presencia de anticuerpos antinucleares, títulos elevados de la fijación del látex, prueba de Coombs directa positiva, anticoagulantes circulantes tipo lupus y complejos inmunes circulantes.
Los valores séricos del péptido del procolágeno tipo III están elevados en pacientes con mielofibrosis y, sobre todo, en aquellos con enfermedad activa (pérdida de peso, diaforesis, fiebre). Este péptido resulta de la degradación extracelular de la molécula precursora del colágeno tipo III e indica, por tanto, la producción activa de tejido fibroso.
Exámenes radiológicos
En la mayor parte de pacientes con osteosclerosis se puede demostrar un aumento localizado o difuso de la densidad ósea.
Diagnóstico y diagnóstico diferencial
En la mayor parte de pacientes es relativamente fácil establecer el diagnóstico de mielofibrosis idiopática. Los criterios diagnósticos más aceptados son: (i) cuadro leucoeritroblástico y glóbulos rojos en forma de lágrima en la sangre periférica; (ii) esplenomegalia con evidencia de metaplasia mieloide; (iii) fibrosis reticulínica y/o colágena en la médula ósea; (iv) ausencia del cromosoma Filadelfia, y (v) ausencia de infecciones (tuberculosis) u otras enfermedades, particularmente neoplasias que pueden causar mielofibrosis. A pesar de estos criterios, hay ciertos pacientes con síndromes mieloproliferativos o síndromes mielodisplásicos mal definidos en los cuales es a veces difícil establecer un claro diagnóstico diferencial. Por ejemplo, en pacientes que se presentan con leucocitosis, eritrocitosis o trombocitosis moderadamente elevadas y fibrosis reticulínica moderada es necesario hacer el diagnóstico diferencial con la leucemia mieloide crónica, la policitemia vera y la trombocitemia esencial. En el primer caso la demostración del cromosoma Filadelfia y en el segundo la medida del volumen globular ayudan a establecer el diagnóstico de una manera definitiva. En el caso de trombocitosis un recuento de plaquetas de más de 600 ´ 109/L durante al menos 3 meses define el diagnóstico de trombocitemia esencial. En casos con pancitopenia sin esplenomegalia o con esplenomegalia muy moderada y fibrosis reticulínica moderada se debe considerar el diagnóstico diferencial con el síndrome mielodisplásico con fibrosis medular.
Un caso especial de diagnóstico diferencial es la tricoleucemia, que se caracteriza, como la MI, por presentar pancitopenia, esplenomegalia y fibrosis medular. En pacientes que no tienen tricoleucocitos en sangre periférica es difícil, en primera instancia, establecer el diagnóstico de tricoleucemia. Sin embargo, la proliferación celular linfoide en la biopsia medular en esta entidad es muy diferente de la que se observa en la MI. La biopsia es esencial para el diagnóstico diferencial de otras causas de fibrosis medular, como la enfermedad de Hogkin y los carcinomas que invaden la médula ósea.
Los pacientes con mielofibrosis subaguda tienen todos los criterios de la MI y además presentan un número moderado de blastos en la sangre periférica y en la biopsia medular, y evolucionan frecuentemente hacia una leucemia aguda. Las mielofibrosis subagudas son probablemente casos de MI que se diagnostican en fase acelerada o que se presentan de novo con este cuadro hematológico. En la mielofibrosis aguda se encuentran los mismos hallazgos sanguíneos y la mielofibrosis, pero generalmente no hay esplenomegalia. La proliferación celular en la biopsia medular está compuesta fundamentalmente de células blásticas que en la mayor parte de casos tienen el fenotipo de megacarioblastos. Es, pues, una variante de las leucemias agudas que en la clasificación FAB se describe como variante M7.
Evolución, complicaciones y causas de muerte
En general las citopenias, la esplenomegalia, la fibrosis y la insuficiencia medular empeoran en el curso de la enfermedad. Tras la esplenectomía, la anemia puede mejorar transitoriamente y casi siempre se acompaña de un aumento considerable de la eritroblastosis. En el transcurso de su enfermedad casi todos los pacientes necesitan transfusiones de hematíes, y la hematocromatosis es uno de los problemas asociados con este tratamiento. La mayoría de los enfermos desarrollan trombocitopenia a lo largo de su evolución. El recuento leucocitario permanece constante en la mayoría, excepto en el 10-30% de casos, que desarrollan leucemia aguda.
El tamaño del bazo aumenta en el curso de la enfermedad, lo cual contribuye al empeoramiento de las citopenias y causa otras complicaciones como hipertension portal y marcada expansión del volumen plasmático, que posiblemente contribuya a que estos pacientes desarrollen insuficiencia cardíaca. La hepatomegalia también aumenta de una manera paralela. La esplenectomía suele facilitar el crecimiento de la hepatomegalia. La fibrosis medular permanece estable en el 20-40% de pacientes con el patrón histológico I y II, y progresa en el restante grupo de pacientes. Hay una buena correlación entre la progresión de la fibrosis y el crecimiento de la esplenomegalia.
Otras complicaciones que se observan en el curso de la enfermedad son: (i) la hipertensión portal con varices esofágicas y ascitis, que ocurre en el 10-20% de pacientes, como resultado de un marcado incremento del flujo sanguíneo por el aumento del espacio vascular en el bazo; (ii) insuficiencia hepática por metaplasia mieloide masiva del hígado sin signos de hipertensión portal, que se ve en el 10-15% de casos; (iii) insuficiencia cardíaca en el 10-30% de enfermos, debida en parte a la hemocromatosis y en parte al marcado aumento del volumen vascular; (iv) fase blástica terminal en el 20-30% de pacientes, la cual, como en la leucemia mieloide crónica, es generalmente de tipo mieloide y refractaria a la quimioterapia. Otras complicaciones menos comunes son los infartos esplénicos, el síndrome de Budd-Chiari, tumores extramedulares de tejido mieloide que causan compresión de la médula espinal, u obstrucción bronquial, intestinal o urinaria.
Las causas de muerte son por orden de frecuencia: insuficiencia cardíaca, hemorragias graves secundarias a la trombocitopenia o hemorragias gastrointestinales por rotura de varices esofágicas secundarias a hipertension portal, transformación blástica e infecciones.
Pronóstico
La supervivencia es en general prolongada, la mediana varía entre 36 y 72 meses en las diferentes series. Aproximadamente el 20% de pacientes tienen una supervivencia superior a 10 años. La supervivencia es ciertamente mucho más prolongada, si se tiene cuenta el período asintomático que precede al diagnóstico en muchos pacientes con MI.
Entre los factores pronósticos destacan la edad avanzada, la presencia de síntomas constitucionales y de hemorragias en el momento del diagnóstico. En algunas series el sexo femenino se asocia con una supervivencia más corta. No está bien definido el papel pronóstico del tamaño del bazo y su velocidad de crecimiento. La intensidad de la anemia tiene un valor pronóstico muy significativo, mientras que la trombocitopenia tiene un valor pronóstico menos importante. La leucocitosis y la presencia de blastos circulantes se asocian a una supervivencia corta. No está bien definido el valor pronóstico independiente del patrón histológico en la biopsia medular. Los pacientes que presentan anomalías cromosómicas tienen una supervivencia más corta.
Varios autores han tratado de definir un sistema de puntuación con significado pronóstico. Los únicos parámetros comunes en todos los sistemas son el grado de anemia y la presencia de anomalías cromosómicas. En general, los pacientes con una sintomatología marcada, esplenomegalia masiva, anemia intensa y anomalías cromosómicas en el momento del diagnóstico tienen un pronóstico muy malo.
Tratamiento
Los enfermos con MI deben recibir desde el diagnóstico ácido fólico, piridoxina y alopurinol para combatir las deficiencias vitamínicas y la hiperuricemia que se originan como una consecuencia de la marcada proliferación mieloide.
El único tratamiento curativo para la MI es el trasplante alogénico de médula ósea, ya que no sólo reemplaza la población clonal de células hematopoyéticas, sino que también elimina la fibrosis. Lamentablemente, este tratamiento está restringido a los pacientes jóvenes con un donante histocompatible. Este subgrupo de casos representa una minoría, ya que la mielofibrosis es una enfermedad fundamentalmente de adultos de edad avanzada.
Los tratamientos no curativos de la MI pueden clasificarse en tres grupos según el objetivo deseado: (i) tratamientos cuyo objetivo es estimular la médula ósea, como por ejemplo los andrógenos y las hemopoyetinas; (ii) tratamientos cuyo objetivo es disminuir la proliferación celular, como los citostáticos o el interferón alfa; (iii) tratamientos cuyo objetivo es disminuir la mielofibrosis, como el interferón alfa, la vitamina D o la colquicina. Pero no todo paciente con MI necesita estos tratamientos; los enfermos con citopenias moderadas y esplenomegalia asintomática sólo necesitan un control hematológico y clínico regular.
La esplenectomía se reserva en general para los pacientes con infartos esplénicos, casos con esplenomegalia sintomática que no han respondido a otros tratamientos o enfermos con esplenomegalia moderada y asintomática pero cuyos requerimientos transfusionales son muy elevados. La mortalidad y morbilidad operatoria son variables. El resultado a corto plazo de la esplenectomía es en general adecuado, ya que la mayor parte de pacientes esplenectomizados tienen una mejoría clínica, aunque la mejoría hematológica es variable. Esto es en parte debido a que el bazo en esta enfermedad es un lugar muy importante de producción de células sanguíneas. Los efectos a largo plazo son menos espectaculares ya que la hepatomegalia puede aumentar después de la esplenectomía.
Fuentes
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- Escribano L, Orfao A, Díaz Agustín B, Villarrubia J, Cerveró C, López A et al. Indolent systemic mast cell disease in adults. Immunophenotypic characterization and its diagnostic implications. Blood 1997; 91:2731-2736.
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